Гастроэнтеролог высшей категории
доктор медицинских наук
Васильев Владимир Александрович

Несмотря на то, что в течение длительного времени считалось, что микроорганизмы не выживают в желудке, Helicobacter pylori (H. pylori) регулярно обнаруживают у пациентов с язвенной болезнью. Она выделяет фермент уреазу с помощью которого разрушает (гидролизует) мочевину, в результате чего образуется аммиак. Этот механизм в сочетании с подвижностью бактерии и способностью прикрепляться к слизистой оболочке позволяет ей выживать в кислой среде желудка.

Присутствие и воздействие H. pylori связывают с несколькими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, включая язвы и рак желудка [1].

У инфицированных людей концентрация H. pylori составляет приблизительно от 104 до 107 колониеобразующих единиц (КОЕ) на грамм слизистой оболочки желудка [2]. Инфицирование H. pylori может привести к воспалительной реакции, увеличению объема вырабатываемой желудочной кислоты и гастритам типа B. Очевидна зависимость между уровнем колонизации желудка H. pylori и вероятностью появления симптомов/обострения заболевания [3]. При нормальной барьерной функции слизистой оболочки желудка инфицирование H. pylori часто приводит только к небольшому сопутствующему воспалению. В случае хронического проявления могут образовываться хронические опухоли, о чем свидетельствует лимфома MALT-типа [4].

Лечение первичной инфекции оказывает терапевтический эффект на вторичные заболевания.

Генетические факторы риска также влияют на патологические процессы при инфицировании H. pylori [5–7]. Исследования семей и близнецов позволяют предположить наличие взаимосвязи между вероятностью инфицирования и генотипом. Более того, реакция на инфекцию частично передается по наследству, это второй важный фактор риска для здоровья.

Способность справляться со стрессом как поведенческий фактор риска развития рака желудка также передается по наследству [8]. Так как инфекция очень часто передается от родителей к детям в детстве [9], должна приниматься во внимание комплексная взаимосвязь с генотипом и окружающей средой: дети родителей с генетическими факторами риска могут унаследовать эти генетические факторы риска и в то же время имеют более высокую вероятность инфицирования в связи с повышенным воздействием факторов окружающей среды. Этот замкнутый круг может быть разорван лечением родителей на ранней стадии.

Чтобы уменьшить влияние генетических факторов, настоящее исследование по проверке концепции частично проводилось на близнецах, так как в этом случае генетическая среда контролируется, но основной целью исследования было изучение воздействия Lactobacillus reuteri DSMZ17648 на инфицированных взрослых людей.

В настоящее время единственным методом терапевтического лечения инфекции является эрадикационная терапия патогенных микроорганизмов с использованием комбинации блокаторов протонного насоса с несколькими антибиотиками. Этот комплексный подход имеет высокий риск нежелательных лекарственных реакций. Более того, такая терапия рекомендуется при острых гастритах или сильно выраженных симптомах, таких как язва желудка. Поэтому для пациентов, инфицированных H. pylori, но еще не имеющих патологий с клинической точки зрения, на данный момент не найдены средства терапевтического лечения [10]. Рост устойчивости H. pylori к антибактериальным препаратам и увеличивающиеся сроки эрадикационной терапии наглядно свидетельствуют о необходимости разработки альтернативного метода лечения или способов профилактики. Были предприняты попытки повысить эффективность терапии путем добавления приема Lactobacillus acidophilus к стандартной трехкомпонентной эрадикационной терапии, но они не дали каких-либо значимых результатов [11].

Мы выбрали штамм Lactobacillus reuteri DSMZ17648 путем скрининга сотен штаммов Lactobacilli в большой коллекции культур (ORGANOBALANCE GmbH, Берлин, Германия). Этот специфический штамм первоначально был классифицирован как активный фармакологический ингредиент (АФИ), так как он принадлежит к группе L. fermentum. Но так как классификация по АФИ не позволяла дифференцировать L. fermentum и L. Reuteri [12], было выполнено секвенирование 16S-rRNA, в соответствии с этим методом штамм DSMZ17648 был классифицирован как L. reuteri. DSMZ17648 специфически коагрегирует с H. Pylori in vitro и в искусственном желудочном соке и не оказывает негативного влияния на другие бактерии симбиотической кишечной флоры (Lang и соавт., в препарате). Эти специфические связи закрывают поверхностные структуры H. Pylori и снижают подвижность Helicobacter.

Предполагается, что связанные патогенные организмы не могут присоединяться к слизистой оболочке желудка и выводятся из него.

Целью разработки специфических лактобакцилл является устранение пробела в средствах терапевтического лечения инфекций, протекающих бессимптомно, а также создание для пациентов нового профилактического средства, понижающего риск развития рака желудка, таким образом можно предотвратить серьезные негативные последствия для здоровья и сократить расходы на лечение.

L. reuteri были обнаружены как в грудном молоке человека, так и в микрофлоре желудочно-кишечного тракта.

Было доказано, что штаммы L. Reuteri в ряде случаев благоприятно влияют на здоровье, в том числе при коликах у младенцев, желудочных расстройствах у детей и пищевой непереносимости у недоношенных детей [13].

Нами было проведено плацебо-контролируемое исследование для проверки концепции, задачей исследования было определение, может ли лечение препаратом L. reuteri DSMZ17648 (Pylopass™/Lonza)* в течение двух недель понизить уровень обсемененности желудка H. pylori у пациентов, не имеющих симптомов каких-либо заболеваний. 

Материалы и методы исследования

Исследуемая популяция

В соответствии с исходными условиями настоящее исследование должно было представлять собой плацебо-контролируемое исследование однояйцевых близнецов, при котором один из близнецов получает активное лечение, в то время как его однояйцевый близнец принимает плацебо-препарат. По имеющимся данным степень соответствия реакции на инфекцию H. pylori у однояйцевых близнецов составляет 80% [7], а у двуяйцевых близнецов — 60%. Наследуемость количественных уровней колонизации H. pylori согласно имеющейся оценке составляет 0,8. Историческая распространенность инфекции H. pylori для основной популяции по имеющимся данным составляет 45%, однако по результатам последних исследований этот параметр уменьшился примерно до 25% в западном мире [14, 15]. Распространенность инфекции в Германии по данным за 1996 г. составляла 39% [16]. В менее развитых регионах распространенность инфекции гораздо выше. На основании этих данных на первом этапе исследования планировалось включить в анализ 64 пары близнецов, ожидалось, что в 29 парах будет хотя бы один зараженный близнец, а в 23 парах близнецы будут иметь одинаковое состояние, то есть оба близнеца в паре будут иметь положительные результаты теста. Так как коэффициент заболеваемости на этапе скрининга оказался ниже ожидаемого в соответствии с данными для всей популяции, в исходный проект были внесены изменения, и в исследование были включены пациенты, не являющиеся близнецами. Во втором этапе скрининга участвовали как близнецы, так и единственные дети.

Пациенты включались в исследуемую группу, если они достигли 18‑летнего возраста, подписали документированное информированное согласие, а также имели положительные результаты 13C-уреазного дыхательного теста на наличие H. Pylori (Helicobacter Test INFAIR, Δδ ≥ 4‰).

Критерием исключения был прием любых медицинских препаратов, которые могли повлиять на эффективность лактобацилл, имевшие место ранее хирургические вмешательства, влияющие на желудок или тонкую кишку, которые могли повлиять на результаты исследований, например гастрэктомия или обходной желудочный анастомоз, диабеты первого или второго типа, наличие случаев нарушения липидного обмена в семье, любые другие серьезные заболевания, изменение веса на > 3 кг за последние три месяца, беременность или кормление грудью, злоупотребление алкоголем или наркотиками, психиатрические расстройства.

Протокол исследования

Исследуемый продукт (активное вещество) состоял из лиофилизированных мертвых клеток штамма DSMZ17648 в форме твердых таблеток для перорального приема. Каждая таблетка содержала 5 × 109 клеток, суточная доза 4 таблетки составляет 2 × 1010 клеток. Таблетки с пищевой добавкой и плацебо-таблетки имели одинаковый вес (250 мг), размер, цвет и запах.

Среди пар, где оба близнеца инфицированы, лечение было рандомизировано параллельно в течение периода, составлявшего 14 дней. Среди единственных детей активное лечение и лечение плацебо-препаратом распределялось по методу одностороннего слепого нерандомизированного перекрестного исследования. На первом этапе в течение 14 дней принимались плацебо-таблетки; после второго дыхательного теста в течение 14 дней осуществлялось активное лечение, затем снова проводился дыхательный тест.

В течение четырех-шести недель после этапа лечения проводился еще один дыхательный тест.

* В РФ продукт, содержащий субстанцию Pylopass™/Lonza зарегистрирован как Хелинорм® 

Пациентам были даны инструкции принимать по две таблетки после завтрака и ужина. Пациенты также были проинструктированы о том, что в течение периода лечения не следует изменять образ жизни и диету и что они не должны употреблять пищевые продукты с пробиотиками и клюкву.

Пациентов попросили заполнить анкету по вопросам, связанным с исследованием, чтобы документировать самочувствие, наличие каких-либо потенциальных нежелательных лекарственных реакций, курение, употребление алкоголя, принимаемую пищу и медикаменты.

Измерения

Выявление инфекции H. pylori на этапе скрининга и количественное определение степени колонизации для проверки эффективности DSMZ17648 выполнялись путем проведения дыхательного теста, так как этот метод диагностики лучше всего подходит для определения интраиндивидуальных изменений [17]. Исследование Helicobacter Test INFAIR — это дыхательный тест для прямого неинвазивного количественного обнаружения бактерии H. pylori [14].

В основе теста лежит уреазная активность H. pylori. Специфичность (98,5%) и чувствительность (97,9%) теста Helicobacter Test INFAIR сравнимы с традиционными неинвазивными методами диагностики (эндоскопия или биопсия).

Так как дыхательный тест отражает текущую степень колонизации H. pylori, он хорошо подходит для определения уменьшения концентрации или уничтожения бактерий.

Тест основан на гидролизе мочевины, меченной изотопом 13C, с образованием аммиака и диоксида углерода, меченного изотопом 13C, который обнаруживают в выдыхаемом воздухе.

Пациент проглатывает 75 мг мочевины, обогащенной изотопом 13С. Диоксид углерода, образующийся при распаде мочевины, содержащей изотоп, может быть обнаружен методом масс-спектроскопии. Так как даже в отсутствии уреазной активности в выдыхаемом воздухе присутствует небольшое количество 13C, образующихся естественным путем, пробы выдыхаемого воздуха берутся до и через 30 минут после проглатывания мочевины, меченной изотопом 13C. Если значения одинаковые, результаты теста считаются отрицательными, что свидетельствует о том, что человек не инфицирован H. pylori. Установлено количественное соотношение между уреазной активностью и содержанием 13C в выдыхаемом воздухе, которое косвенно отражает уровень колонизации H. pylori.

Статистика

Все исторические и клинические данные были введены в специальную экспериментальную базу данных, анализ выполнялся с помощью SPSS (версия 16.0.2). Мы рассчитали отличие значения результатов 13C-уреазного дыхательного теста (УДТ) от результатов исходных измерений: ΔАктивный = 13C УДТ активный — 13C УДТ исходный, Δ Плацебо = 13C УДТ плацебо — 13C

Статистический УДТ исходный, ΔВымывание = 13C УДТ вымывание — 13C УДТ исходный. Дополнительно сравнивались абсолютные значения результатов теста на различных этапах исследования: 13C УДТ исходный, 13C УДТ активный (через 14 дней активного лечения), 13C УДТ плацебо (через 14 дней принятия плацебо-таблеток), 13C УДТ вымывание (через 4–6 недель после активного лечения). Данные для пар близнецов были скомбинированы и проанализированы как для единственных детей. Метод контроля при работе с однояйцевыми близнецами сравним с перекрестным методом, но без каких-либо потенциальных эффектов переноса. Не использовался рандомизированный порядок активного лечения/плацебо, так как никакого долгосрочного плацебо-эффекта не ожидалось.

Для всех данных было проверено отклонение от нормального распределения с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Стандартные отклонения были проверены парным t-критерием. Потенциальные взаимосвязи между реакцией на лечение и исходным уровнем колонизации были исследованы с использованием линейной регрессии. В качестве порога значимости был задан уровень погрешности 5%. Результаты приведены в виде среднего значения Ѓ} стандартное отклонение (СО); значения соответствуют стандартной ошибке среднего значения (СОС).

Результаты

В скрининге принимали участие 364 пациента, 47 пар близнецов; 27 пациентов имели положительные результаты дыхательного теста, что является признаком инфицирования H. pylori. Более подробные данные о скрининге популяции приведены в табл.

На начальной стадии было начато всего 14 независимых курсов лечения без пропусков во время начальной стадии испытаний. Все 6 пар близнецов с одинаковым состоянием здоровья согласились участвовать в начальной стадии испытания, также участие приняли 4 близнеца из пар, где был инфицирован только один близнец, и 4 пациента, являющиеся единственными детьми. Так как наблюдалась высокая межиндивидуальная вариалей колонизации (13С УДТ Исходное), анализ снижения содержания H. Pylori при приеме DSMZ17648 выполнялся на основании внутрииндивидуальных изменений после активного лечения или плацебо-лечения (сравнение ΔАктивный с ΔПлацебо). Прием плацебо-препарата не привел к значимому снижению 13С УДТ (ΔПлацебо — 0,6 ± 5,3), в то время как после активного лечения значения 13С УДТ уменьшились (ΔЛекарственный препарат — 4,9 ± 7,8, p = 0,026 по сравнению с плацебо), что свидетельствует об уменьшении обсемененности H. pylori. Абсолютные значения 13C УДТ при измерении на исходном этапе, после плацебо-лечения и после активного лечения составили 14,1 ± 9,9, 12 ± 7,2 (незначимые по сравнению с исходным этапом) и 11,9 ± 5,9 (p относительно исходного значения 0,01, p относительно плацебо 0,03) соответственно.

Чтобы более подробно изучить реакцию на прием DSMZ17648, индивидуальные значения 13C УДТ были нанесены на график, показанный на рис. 1.

После активного лечения у большинства пациентов было зафиксировано снижение степени колонизации H. pylori. Реакции на прием препарата имели некоторую вариабельность: от отсутствия снижения до разницы значений более 20. Для сравнения, после 2 недель плацебо-лечения у некоторых пациентов результаты теста снизились, в то время как у других увеличились на такое же значение, что свидетельствует об отсутствии систематического эффекта.

Значения 13C УДТ после вымывания (х ± y) незначительно отличаются от значений для активного лечения.

Эффект снижения уровня колонизации сохраняется после активного лечения. Повышенная вариабильность значений на этапе вымывания по сравнению со значениями после активного лечения, скорее всего, отражает биологическую вариабельность процесса роста бактерий.

Наблюдается некоторая зависимость реакции на лечение от исходных значений (r2 = 0,66, p = 0,01, рис. 2).

Чем выше уровень колонизации, тем более ярко выражен эффект снижения уровня колонизации при приеме L. Reuteri DSMZ17648. При очень низких исходных значениях эффект отсутствует или выражен в очень слабой форме, в отличие от пациентов с очень высоким уровнем колонизации инфекции, поэтому наиболее вероятно, что лечение окажется для них эффективным.

При плацебо-лечении была выявлена эта же зависимость, но в меньшей степени (r2 = 0,35, p = 0,02), возможно, это отражает эффект регрессии к среднему значению. Не исключен прямой плацебо-эффект на иммунную реакцию. Этот потенциальный эффект значительно ниже, чем специфическое действие DSMZ17648.

В соответствии с данными анкет в течение времени проведения исследования не было изменений образа жизни, например, физической активности или диеты, и общего состояния здоровья. Ни в одной из исследуемых групп не было сообщений о каких-либо нежелательных лекарственных реакциях.

Обсуждение

Настоящее исследование in vivo показало существенное снижение уровня колонизации желудка H. pylori после приема Lactobacillus reuteri DSMZ17648 здоровыми пациентами из основной популяции, у которых было выявлено инфицирование H. pylori. Основным критерием оценки было снижение количества H. pylori, измеренного с помощью 13C-уреазного дыхательного теста (Helicobacter Test INFAIR) через 14 дней приема пищевой добавки, содержащей L. reuteri DSMZ17648, ежедневная доза составляла 2 × 1010 нежизнеспособных лиофилизированных клеток.

Эти результаты являются серьезным основанием для предположения, что употребление DSMZ17648 может использоваться для профилактики развития вторичных заболеваний и соответствующих симптомов при инфицировании H. pylori. В будущем для подтверждения полученных результатов должны быть проведены более масштабные клинические исследования. В качестве первого этапа этих исследований будут изучены временные сроки снижения количества бактерий и восстановления бактерий после завершения лечения. Учитывая взаимосвязь между инфекцией H. Pylori и нервно-психическим напряжением, кратковременное снижение количества бактерий может использоваться в периоды высокого эмоционального стресса, например, во время экзаменов, в периоды повышенной нагрузки на работе или при других психологических переживаниях.

В ходе настоящего исследования снижение количества бактерий было наиболее ярко выражено у пациентов с высоким уровнем инфицирования, в то время как у пациентов с более низкими результатами дыхательного теста (близкими к порогу обнаружения) статистически значимое снижение количества H. pylori не было зафиксировано. Однако при таких низких уровнях инфицирования длительный прием L. reuteri DSMZ17648 может также быть эффективным. Мы предполагаем, что уничтожение или замедление роста количественных показателей инфицирования может использоваться в качестве средства профилактики, что должно быть проверено в ходе более длительных наблюдений.

В предыдущих исследованиях, посвященных оценке эффективности применения широкого ряда культур пробиотиков для лечения H. pylori, были получены различные результаты.

Исследование с применением L. Casei показало незначительный подавляющий эффект [19]. При использовании живых клеток штамма L. brevis было зафиксировано снижение и было выдвинуто предположение о корреляции с уменьшением синтеза полиамина [20]. В случае с L. Acidophilus (johnsonii) La1 было выявлено, что использование супернатанта на основе молочной сыворотки приводит к значительному снижению результатов дыхательных тестов на H. pylori, как в сочетании с омепразолом, так и без него [21].

Были выдвинуты предположения о нескольких потенциальных возможных механизмах влияния пробиотиков на H. pylori. Неиммунологический барьер является первой линией защиты от патогенных бактерий. Прием пробиотиков может усилить этот барьер за счет генерации противомикробных веществ, конкурентной борьбы с H. pylori за адгезивные рецепторы, стимуляции производства слизистого секрета и стабилизации барьера слизистой пищеварительного тракта. Противомикробное действие может объясняться не только прямым воздействием на H. pylori, но и снижением ее уреазной активности [22].

Для проявления всех этих противомикробных свойств требуются живые микроорганизмы, в то время как препарат DSMZ17648 содержит нежизнеспособные клетки, что значительно снижает вероятность потенциальных нежелательных лекарственных реакций и, следовательно, обеспечивает стабильную активность в потенциальных потребительских товарах и в составе фармацевтических и медицинских препаратов. L. Reuteri DSMZ17648 имеет много потенциальных областей применения. Так как они снижают бактериальную обсемененность, они могут использоваться как для смягчения проявления острых симптомов, так и для кратковременной профилактики в периоды высокой эмоциональной нагрузки. L. Reuteri DSMZ17648 также может использоваться для долговременной профилактики при хронических заболеваниях. Несмотря на то, что снижение уровня обсемененности H. pylori все еще наблюдалось через 4–6 недель после лечения, более подробный анализ эффективного периода, а также зависимости эффекта от дозы не входил в задачи настоящего исследования и должен быть изучен отдельно.

Литература

1. The Helicobacter Foundation. Epidemiology. Available online: http://www.helico.com/?q=Epidemiology (accessed on 1 March 2013).
2. Blaser M. J. Helicobacters are indigenous to the human stomach: Duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era // Gut. 1998, 43, 721–727.
3. Ford A. C., Axon A. T. Epidemiology of Helicobacter pylori infection and public health implications // Helicobacter. 2010, 15, 1–6.
4. Felley C., Michetti P. Probiotics and Helicobacter pylori // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003, 17, 785–791.
5. Chen Y., Segers S., Blaser M. J. Association between Helicobacter pylori and mortality in the NHANES III study // Gut. 2013, in press.
6. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. A., Atherton J., Axon A. T., Bazzoli F., Gensini G. F., Gisbert J. P., Graham D. Y., Rokkas T. et al. Management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht IV/Florence Consensus Report // Gut. 2012, 61, 646–664.
7. Ramakrishna B. S. Helicobacter pylori infection in India: The case against eradication // Indian J. Gastroenterol. 2006, 25, 25–28.
8. O’Connor A., Gisbert J. P., McNamara D., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection 2010 // Helicobacter. 2010, 15, 46–52.
9. Ritchie M. L., Romanuk T. N. A meta-analysis of probiotic efficacy for gastrointestinal diseases // PLoS One. 2012, 7, e34938.
10. Adams C. A. The probiotic paradox: Live and dead cells are biological response modifiers // Nutr. Res. Rev. 2010, 23, 37–46.
11. Busjahn A., Lang C. Significant reduction in Helicobacter pylori load in humans with Lactobacillus reuteri DSMZ 17648. 2010, unpublished work.
12. Saulnier D. M., Santos F., Roos S., Mistretta T. A., Spinler J. K., Molenaar D., Teusink B., Versalovic J. Exploring metabolic pathway reconstruction and genome-wide expression profiling in Lactobacillus reuteri to define functional probiotic features // PLoS One. 2011, 6, e18783.
13. Francavilla R., Lionetti E., Castellaneta S. P., Magista A. M., Maurogiovanni G., Bucci N., de Canio A., Indrio F., Cavallo L., Ierardi E., Miniello V. L. Inhibition of Helicobacter pylori infection in humans by Lactobacillus reuteri ATCC 55730 and effect on eradication therapy: A pilot study // Helicobacter. 2008, 13, 127–134.
14. Calvet X., Lehours P., Lario S., Megraud F. Diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2010, 15, 7–13.
15. Labenz J., Stolte M., Aygen M., Hennemann O., Bertrams J., Borsch G. Qualitative und semiquantitative invasive and noninvasive diagnosis of Helicobacter pylori colonization of gastric mucosa (in German) // Z. Gastroenterol. 1993, 31, 437–443.
16. Zagari R. M., Pozzato P., Martuzzi C., Fuccio L., Martinelli G., Roda E., Bazzoli F. 13C-urea breath test to assess Helicobacter pylori bacterial load // Helicobacter. 2005, 10, 615–619.
17. Gatta L., Ricci C., Tampieri A., Osborn J., Pema F., Bernabucci V., Vaira D. Accuracy of breath tests using low doses of 13C-urea to diagnose Helicobacter pylori infection: A randomised controlled trial // Gut. 2006, 55, 457–462.
18. R Development Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. Available online: http://www.r-project.org/ (accessed on 28 March 2013).
19. Go M. F. Review article: Natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16, 3–15.
20. Konturek P. C., Brzozowski T., Konturek S. J. Stress and the gut: Pathophysiology; clinical consequences; diagnostic approach and treatment options // J. Physiol. Pharmacol. 2011, 62, 591–599.
21. Food and Agriculture Organization of the United Nations. Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria. Available online: http://www.who.int/foodsafety/publications/fs_management/en/probiotics.pdf (accessed on 19 March 2013).
22. Medeiros J. A., Goncalves T. M., Boyanova L., Pereira M. I., de Carvalho J. N., Pereira A. M., Cabrita A. M. Evaluation of Helicobacter pylori eradication by triple therapy plus Lactobacillus acidophilus compared to triple therapy alone // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011, 30, 555–559.
23. Cats A., Kuipers E. J., Bosschaert M. A., Pot R. G., Vandenbroucke-Grauls C. M., Kusters J. G. Effect of frequent consumption of a Lactobacillus caseicontaining milk drink in Helicobacter pyloricolonized subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003, 17, 429–435.
24. Linsalata M., Russo F., Berloco P., Caruso M. L., Matteo G. D., Cifone M. G., Simone C. D., Ierardi E., di Leo A. The influence of Lactobacillus brevis on ornithine decarboxylase activity and polyamine profiles in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa // Helicobacter. 2004, 9, 165–172.
25. Michetti P., Dorta G., Wiesel P. H., Brassart D., Verdu E., Herranz M., Felley C., Porta N., Rouvet M., Blum A. L., Corthesy-Theulaz I. Effect of whey-based culture supernatant of Lactobacillus acidophilus (johnsonii) La1 on Helicobacter pylori infection in humans // Digestion. 1999, 60, 203–209.
26. Garcia C. A., Henriquez A. P., Retamal R. C., Pineda C. S., Delgado Sen C., Gonzalez C. C. Probiotic properties of Lactobacillus spp isolated from gastric biopsies of Helicobacter pylori infected and noninfected individuals // Rev. Med. Chil. 2009, 137, 369–376.
27. Lesbros-Pantoflickova D., Corthesy-Theulaz I., Blum A. L. Helicobacter pylori and probiotics // J. Nutr. 2007, 137, S812–S818.
28. Gotteland M., Brunser O., Cruchet S. Systematic review: Are probiotics useful in controlling gastric colonization by Helicobacter pylori? // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006, 23, 1077–1086.
29. Lang C. DSMZ17648 specifically co-aggregates H. pylori under in vitro conditions. 2011, unpublished work.
30. Mukai T., Asasaka T., Sato E., Mori K., Matsumoto M., Ohori H. Inhibition of binding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2002, 32, 105–110.
31. Epple H. J., Kirstein F. W., Bojarski C., Frege J., Fromm M., Riecken E. O., Schulzke J. D. 13C-urea breath test in Helicobacter pylori diagnosis and eradication. Correlation to histology, origin of ‘false’ results, and influence of food intake // Scand. J. Gastroenterol. 1997, 32, 308–314.