Этиология и патогенез ЯБ

На протяжении последних десятилетий мы можем наблюдать коренные изменения точки зрения на этиологию и патогенез ЯБ. На смену парадигме «нет кислоты, нет язвы» пришло убеждение «нет Helicobacter pylori (HP) – нет язвы». С инфекцией HP связывают развитие и рецидивирование ЯБ в более чем 90% случаев, а хронического гастрита в 75–85% случаев. Так по данным (Borody, TJ, George, LL, Brandl, S, 1991 г.), 95% дуоденальной язвы в Соединенных Штатах, ЕС и Австралии связаны с HP. Несмотря на очевидный максимализм такой точки зрения, следует считать доказанным, что абсолютное большинство случаев ЯБ – хеликобактер-ассоциированные. Вместе с тем, известно, что ульцерогенность HP зависит от эндогенных и экзогенных факторов риска. Учитывая высокий уровень инфицированности отдельных популяций HP, следовало бы ждать значительно более высоких показателей заболеваемости ЯБ. [4]

Таким образом, ЯБ – это полиэтиологическое, генетически и патогенетически неоднородное заболевание.

Среди неблагоприятных преморбидных факторов, которые повышают риск развития ЯБ, важное место занимает наследственность. Вероятно, наследуется не само заболевание, а только склонность к нему. Без определенной наследственной склонности тяжело представить возникновение ЯБ. Причем следует отметить, что детям с отягощенной наследственностью присущ так называемый синдром опережения: они, как правило, начинают болеть ЯБ раньше, чем их родители и близкие родственники. [6]

Реализуется наследственная склонность при неблагоприятных влияниях: психоэмоциональных стрессах, грубых погрешностях в питании, вредных привычках (курении, злоупотреблении алкоголем, избыточном употреблении кофе). Важную роль в реализации наследственной склонности к ЯБ отводят нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС). [24]

В упрощенном виде патогенез развития ЯБ мы можем представить следующим образом.

При наличии ряда факторов риска происходит пероральное инфицирование HP с пищей, при эндоскопических манипуляциях, зондировании. Проникая через защитные пласты слизи, бактерия прикрепляется к эпителиальным клеткам, проникает в крипты и железы желудка, разрушает защитный пласт слизи и обеспечивает доступ желудочного сока к тканям. [3]

Основным фактором вирулентности HP считают фермент уреазу, которая расщепляет мочевину, присутствующую в интерстициальной жидкости и секрете желудка. При гидролизе мочевины образуются углекислый газ и аммиак. Аммиак повреждает эпителий, ощелачивает среду вокруг HP, создавая тем самым для нее оптимальные условия. Ощелачивание эпителия приводит к повышению секреции гастрина, повышениюагрессивных свойств желудочного сока и повреждению слизистой оболочки желудка (СОЖ). [12]

Вышеупомянутые события нарушают равновесие между факторами защиты, которые обеспечивают целостность СОЖ и активируют ульцерогенные факторы агрессии. Соотношение между факторами защиты и агрессии хорошо иллюстрирует известная схема Шея (1983). [10]

 

Клиника

Ведущим синдромом традиционно является болевой. По характеру боли клинически можно предположить локализацию язвы в желудке при наличии ранних болей. Наоборот, ночные и голодные боли характерны для язв, расположенных около привратника и в двенадцатиперстной кишке.

Как правило, боль локализуется в эпигастральной области, причем при язве желудка – преимущественно в центре эпигастрия или слева от срединной линии, а при язве двенадцатиперстной кишки – в эпигастрии справа от срединной линии. [22] Боли могут быть небольшой интенсивности, тупые, ноющие или носить сверлящий, режущий, схваткообразный характер.

При наличии последних требуется дифференциация с синдромом «острого живота». Периодичность болей связана с обострениями язвенной болезни (часто весной или осенью). Характерно уменьшение болевого синдрома после приема антацидов, молока и после еды, часто оно наступает после рвоты. [13]

Диспептический синдром представлен типичными симптомами: изжогой, отрыжкой, тошнотой, рвотой, нарушением аппетита и стула. Изжога встречается у 60–80 % больных, страдающих язвенной болезнью.

Она наблюдается не только в период обострения, но может продолжаться в течение ряда лет и носить периодический (сезонный) характер. Изжога может возникать в те же сроки после приема пищи, что и боли, но не у всех больных эта связь носит выраженный характер. Иногда изжога может быть единственным субъективным проявлением язвенной болезни. Отрыжка при язвенной болезни чаще возникает при язве желудка, чем при язве двенадцатиперстной кишки, а ее появление обусловлено недостаточностью кардии и антиперистальтическими движениями желудка. [21]

Рвота при язвенной болезни бывает относительно редко. Она может возникать на высоте болей, принося облегчение больному, поэтому пациенты могут сами вызывать ее для облегчения состояния. Неоднократно повторяющаяся рвота характерна для стеноза привратника или встречается у неуравновешенных больных с выраженной вегетативной лабильностью. Тошнота значительно чаще наблюдается при хроническом гастрите и язве желудка и совершенно нехарактерна для язвы двенадцатиперстной кишки.

Аппетит при язвенной болезни обычно хороший и может быть даже повышен. Запоры, особенно у лиц молодого возраста, нередко сопутствуют хронической язве двенадцатиперстной кишки. Имеется ряд клинических особенностей, зависящий от локализации язв и их количества. [14]

Характерными симптомами кардиальных и субкардиальных язв являются: 99 слабая выраженность болевого синдрома, боли иррадиируют в область сердца, чётко связаны с приемом пищи и легко снимаются после приема антацидов [7]; 99 боли довольно часто сопровождаются изжогой, отрыжкой и рвотой в связи с недостаточностью кардиального сфинктера и развитием гастроэзофагеального рефлюкса; 99 боли часто сочетаются с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, рефлюкс-эзофагитом.

Наиболее характерным осложнением ЯБ являются кровотечения, а не перфорация. Самая частая локализация желудочных язв – малая кривизна желудка. При такой локализации в клинической картине отмечают следующее: 99 боли возникают через 1–1,5 ч после еды, прекращаются после эвакуации пищи из желудка, иногда бывают поздние голодные боли, которые имеют ноющий характер, локализуются в подложечной области (несколько левее срединной линии) и возникают у лиц старше 40 лет; 99 желудочная секреция чаще нормальная; 99 изжога, тошнота, реже рвота; 99 возможна малигнизация язвы. [15] Язвы большой кривизны желудка встречается редко и в 50 % случаев являются предвестниками рака желудка. [2; 16]

Препилорические язвы встречаются в основном у лиц молодого возраста и клинически сходны с язвой двенадцатиперстной кишки.

Особенности язв пилорического канала состоят в том, что они отличаются упорным течением, протекают с характерным болевым синдромом (боли носят приступообразный характер) и редко связаны с приемом пищи. Характерны упорная изжога, чрезмерное отделение слюны, чувство распирания и полноты в эпигастрии после еды. При многолетнем рецидивировании язвы пилорического отдела желудка могут осложняться стенозом привратника; другими частыми осложнениями являются кровотечение, перфорация, пенетрация и малигнизация. [18]

Для сочетанных язв желудка и двенадцатиперстной кишки характерны постоянное рецидивирование заболевания, медленное рубцевание язвы и частые осложнения.

Наиболее частым осложнением язвенной болезни является кровотечение (у 20 % больных). Кровотечение обычно возникает в период обострения и часто угрожает жизни больного.

Клиническая картина язвенного кровотечения состоит из кровавой рвоты, дегтеобразного стула и сосудистого коллапса. Скрытые кровотечения можно обнаружить лишь при исследовании кала с помощью реакции Вебера. [20; 9]

При перфорации язвы выявляются признаки острого живота: положительный симптом Щеткина-Блюмберга, исчезновение печеночной тупости при перкуссии, мышечный дефанс.

Диагностика

Симптоматика заболевания достаточна яркая, и диагноз не представляет затруднений в типичном случае.

Обязательно проводят эзофагогастродуоденоскопию.

Полный диагноз язвенной болезни должен включать объективные сведения о наличии инфекции H. рylori. Многие лаборатории выполняют уреазный дыхательный тест с мочевиной. [4; 19]

Для анализа необходимы лишь 2 пробы выдыхаемого воздуха, метод позволяет проконтролировать успешность проведенного лечения.

Разработана методика полимеразной цепной реакции (ПЦР) для определения H. рylori в кале. Метод обладает достаточной чувствительностью и специфичностью. [1; 3]

Лечение и профилактика

Лечение язвенной болезни у больных с впервые выявленными язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, гигантскими язвами и осложненным течением заболевания необходимо проводить в условиях стационара.

Рациональная терапия пептической язвы должна включать в себя следующие обязательные элементы: режим, лечебное питание, медикаментозное лечение, психотерапию, физиотерапевтическое и санаторно-курортное лечение [2; 4].

Современные подходы к диетотерапии при язвенной болезни характеризуются отказом от строгих рационов, назначение диеты имеет смысл только при наличии осложнений. Более рациональная диета при язвенной болезни соответствует столу № 5.

В период обострения необходимо строго соблюдать дробность в питании и придерживаться правильного режима приема пищи; пищевые продукты должны обладать хорошими буферными свойствами и содержать должное количество белка (120–140 г). [25] Медикаменты, применяемые при лечении ЯБ, можно разделить на 5 групп:

1. препараты, воздействующие на кислотно-пептический фактор (антациды и Н2-блокаторы гистамина, ИПП, антисекреторные средства). К ним относятся двууглекислая сода, карбонат кальция, окись магния, трисиликат магния, гидроокись алюминия (альмагель, фосфалюгель, гелюсил-лак, маалокс); омепразол, ранитидин, гастроцепин;
2. препараты, улучшающие слизистый барьер желудка (де-нол, трибимол);
3. препараты, увеличивающие синтез эндогенных простагландинов (энпростил);
4. антибактериальные и антисептические средства (тетрациклин, амоксициллин, ампициллин, трихопол, фуразолидон и др.);
5. препараты, нормализующие моторно-эвакуаторные нарушения желудка и двенадцатиперстной кишки (церукал, реглан, мотилиум, итоприд, координакс).

В лечении язвенной болезни часто используются различные схемы комбинированной терапии (двух-, трех- и четырехкомпонентная), включающие в себя антибактериальные препараты в сочетании с противоязвенными. [5, 6, 24]

Психотерапия предполагает лечение психоневротических реакций функционального происхождения и с успехом может применяться при болевом синдроме или его ожидании. Физиотерапевтическое и санаторно-курортное лечение чаще применяется в период ремиссии и для профилактики обострений. [7]

Профилактика язвенной болезни в целом включает в себя профилактику любых заболеваний пищеварительной системы. Профилактика рецидивов язвенной болезни заключается в динамическом (диспансерном) наблюдении за больными с обязательным осмотром и клинико-эндоскопическим обследованием 2 раза в год. [23; 22]

В качестве профилактики обострений рекомендуются чередование режима труда и отдыха, нормализация сна, отказ от вредных привычек, рациональное пятиразовое питание и использование двух- или трехкомпонентной терапии в течение недели каждые 3 месяца. [8]

Успехи в консервативном лечении язвенной болезни стали возможны благодаря созданию новых классов антисекреторных препаратов, позволяющих надёжно контролировать кислотную продукцию желудка, совершенствованию и стандартизации комбинированных схем лечения инфекции Н. Pylori.[21]

Метаанализ многочисленных клинических исследований показал, что при рН выше 3 на протяжении 18 -20 ч в течение суток 100% язв двенадцатиперстной кишки гарантированно заживает за 4 нед и 100% язв желудка – за 8 нед. Частота и скорость полного заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки в связи с этим определяются не столько длительностью приёма антисекреторных препаратов, сколько их способностью стабильно поддерживать рН внутри желудка выше 3, то есть силой их антисекреторного действия. Соответственно большое клиническое значение приобретают скорость наступления оптимального антисекреторного эффекта и его продолжительность в течение суток. [9; 10]

Таким образом, имеются чёткие количественные «клинико-физиологические» критерии эффективности антисекреторных препаратов при лечении язвенной болезни. Самой высокой антисекреторной эффективностью обладают препараты класса ингибиторов протонного насоса – proton pump inhibitors (PPI) бензимидазольного типа. Они способны удерживать рН внутри желудка выше 3 на протяжении суток и вызывать наименьшее число нежелательных побочных эффектов. [20]

Однако далеко не все применяющиеся PPI полностью соответствуют перечисленным критериям.

Омепразол, лансопразол и пантопразол медленно конвертируются в активную форму. Соответственно требуемый оптимальный антисекреторный эффект этих препаратов наступает поздно – только через 3–7 дней от начала лечения.

В связи с этим большой интерес представляет новый ИПП рабепразол, механизм действия которого, как и у других препаратов этой группы, связан с блокированием активности фермента – Н+,К+-АТФазы, который является протонной помпой, или насосом мембраны обкладочной клетки желудка. [9]

Высокий уровень селективности препарата обеспечивается тем, что только в присутствии Н+ ионов в высокой концентрации, то есть у апикальной части рабепразолальной клетки, он накапливается и конвертируется в активную форму. Уже собственно лекарство 0 сульфаниламидная форма рабепразола связывается с сульфгидрильными группами Н+,К+- АТФазы мембраны обкладочной клетки и блокирует активность этого фермента за счёт ингибирования К+-зависимого дефосфорилирования, что выводит из строя протонную помпу и приводит к подавлению выхода свободных ионов Н+ в просвет желудка уже в первый день лечения. [19]

Клиническая эффективность рабепразола Современные стандарты лечения язвенной болезни обязательно включают диагностику инфекции Н. pylori и проведение её эрадикации. В то же время__было выполнено множество исследований по оценке эффективности и безопасности применения рабепразола в качестве монотерапии при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки без учета инфицированных больных. [18]

Nakazawa и соавт. изучали эффективность большого диапазона доз рабепразола – 5, 10 и 20 мг/сут при лечении 224 больных с язвами желудка в течение 8 нед и 199 больных с дуоденальными язвами на протяжении 6 нед. Результаты исследования показали, что достоверного дозозависимого различия в противоязвенной эффективности рабепразола нет. Это явилось основой утвердившегося к настоящему времени факта: противоязвенная эффективность рабепразола, а именно влияние его на скорость заживления язвы и выраженность симптомов болезни не зависит от выбранного режима дозирования. [10]

К концу терапии прием 5, 10 и 20 мг препарата в день привел к полному заживлению язв желудка соответственно у 92, 97 и 98% пациентов, а дуоденальных язв – у 98, 100 и 98%.

Достоверных различий между дозой рабепразола и степенью выраженности его клинической эффективности в отношении других объективных и субъективных симптомов язвенной болезни также не получено. У 95, 100 и 100% больных с язвами желудка, получавших соответственно 5, 10 и 20 мг рабепразола в день, отмечалось выраженное клиническое улучшение вплоть до полного исчезновения симптомов.

Величина соответствующих показателей у пациентов с дуоденальными язвами составила 100, 83 и 100%.[17]

Работу по определению наиболее эффективной дозы рабепразола при тех же сроках лечения язвенной болезни желудка (16 больных, 8 нед) и двенадцатиперстной кишки (9 пациентов, 6 нед) в меньшем диапазоне (10 и 20 мг/сут) провели также Т. Yao и соавт. Эндоскопический контроль в конце лечения подтвердил отсутствие достоверных различий между группами больных, принимавших 10 или 20 мг/сут рабепразола, и полное заживление язвенных дефектов у 77% больных с язвами желудка и у 100% пациентов с дуоденальными язвами в каждой из групп. [11]

Все пациенты отмечали значительное клиническое улучшение в отношении симптомов язвенной болезни, которое также не зависело от дозы препарата.

Эти исследования продемонстрировали большие преимущества лечения язвенной болезни рабепразолом по сравнению с применением других препаратов из группы PPI, так как давали возможность выбора индивидуальных доз в большом диапазоне, позволяли получать отличные клинические результаты лечения язвенной болезни при применении меньших доз, что весьма положительно должно было сказаться как на прогнозе лечения в отношении развития нежелательных эффектов, так и на основных показателях фармакоэкономики рабепразола, прежде всего на показателе соотношения эффективность/стоимость. [16]

Т. Yao и соавт. доказали эффективность рабепразола у 21 больного с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентными к предшествующему лечению на протяжении 12 нед антагонистами Н2-гистамино-рецепторов и 8 нед другими PPI – омепразолом или лансопразолом.

Пациенты получали рабепразол по 20 или 40 мг/сут в течение 6 нед (при дуоденальных язвах) и 8 нед (при язвах желудка). При эндоскопическом исследовании в конце лечения оказалось, что полностью зажили у 100% больных дуоденальные язвы и у 64% – язвы желудка. У всех, кроме одного пациента с незарубцевавшимися язвами, при контроле отмечались те или иные эндоскопические признаки положительной динамики процесса заживления язв. [13]

Высокая эффективность рабепразола как основного антисекреторного средства лечения больных с обострениями язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (без учета Н. pylori-статуса) наглядно продемонстрирована в сравнительных плацебоконтролируемых и мультицентровых рандомизированных двойных слепых клинических испытаниях.

Плацебоконтролируемое исследование Cloud и соавт. показало, что назначение рабепразола в течение 6 нед по 20 и 40 мг/сут при лечении язв желудка позволяет достичь заживления соответственно у 90 и 86% больных, тогда как прием плацебо оказался эффективным в таких случаях только у 39% пациентов. [15]

Применение рабепразола в течение 4 нед по 20 и 40 мг/сут при лечении дуоденальных язв приводило к их заживлению соответственно у 79 и 91 % больных, что также статистически достоверно превышало эффективность плацебо.

Клинические результаты многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследований эффективности рабепразола и ранитидина в терапии 376 больных с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки свидетельствовали о достоверно большей эффективности рабепразола. При его применении в течение 4 нед в дозе 20 мг (утром) заживление язв наступало намного быстрее и у достоверно большего числа пациентов (83%), тогда как лечение ранитидином (по 300 мг/сут) приводило к рубцеванию язвы за большие сроки всего у 73% пациентов. [14]

Рабепразол превосходил ранитидин и по скорости купирования ночных язвенных болей, и по улучшению общего состояния пациентов. Его эффективность во многих работах сравнивали с результатами применения омепразола и лансопразола в лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Эти исследования показали, что частота и скорость рубцевания гастродуоденальных язв при назначении этих препаратов одинакова, но рабепразол быстрее купирует язвеные боли как в дневное, так и в ночное время. [9]

Крупное мультицентровое двойное слепое исследование проведено в 25 европейских гастроэнтерологических центрах с целью сравнительной оценки эффективности рабепразола в дозе 20 мг/сут и омепразола в дозе 20 мг/сут при лечении 432 больных с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки. В соответствии с полученными данными из 205 больных, принимавших рабепразол, рубцевание дуоденальных язв произошло уже через 2 нед лечения у 69%. В группе пациентов с дуоденальными язвами, принимавших омепразол, только у 62%. При этом различия были статистически недостоверными. [7]

Через 4 нед лечения частота рубцевания язв составила соответственно 98 и 93% (различия также недостоверны).

Клинический эффект – купирование болевого синдрома в дневное время – был достоверно чаще выражен через 4 нед лечения в группе больных, получавших рабепразол, чем в группе, принимавших омепразол (соответственно 92 и 83%). [2]

Рубцевание язв желудка (n=227) произошло через 3 нед лечения у 58% пациентов, принимавших рабепразол, и у 61% пациентов, леченных омепразолом.

Через 6 нед лечения частота рубцевания язв в обеих группах оказалась одинаковой – 91%. Среди получавших рабепразол было достоверно больше пациентов, у которых уменьшились дневные боли к исходу 3-й недели лечения (соответственно у 88 и 75%) и полностью исчезли ночные боли к концу 6-й недели – соответственно у 84 и 68%. [4]

Таким образом, в качестве монотерапии рабепразол способен очень быстро избавить пациентов от язвенных болей и других диспептических проявлений и быстро зарубцевать язвы, но, к сожалению, как и все другие антисекреторные препараты, даже при непрерывном длительном приеме он не может остановить и предупредить развитие рецидивов болезни. Справиться с этой проблемой оказалось возможным лишь при применении комбинированного лечения инфекции Н. pylori с включением антисекреторных препаратов, в первую очередь рабепразола. [22]

Литература

1. Раков А.Л., Макаров Ю.С., Горбаков В.В. Сравнительная оценка антисекреторной активности фамотидина, омепразола и рабепразола (рабепразола) при язвенной болезни по данным суточного рН-мониторинго // Воен.- мед. журн. - 2001. - Т. 322, № 9. - С. 54-59.
2. Шептулин А.А. Профиль безопасности клинического применения рабепразола (Обзор литературы) // Воен.- мед. журн. - 2001. - Т. 322, № 5. - С. 35-40.
3. Tytgat G.N. Update on H. pylori, AGA Postgraduate Course, Sylabus, 2000. - P. 25-28.
4. Исаков В.А. Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении // Клиническая фармакология и терапия. 2004. № 13(1). С. 26-32.
5. Шептулин А.А. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении синдрома функциональной диспепсии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. № 1. С. 19-25.
6. Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. № 3. С. 32-40.
7. Аруин Л.И. Из 100 инфицированных Н. pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. № 1. С. 12-18.
8. Лапина Т.П. Современные подходы к лечению кислотозависимых и Н. pylori-ассоциированных заболеваний // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 1. С. 21-26.
9. Материалы сайта http://www.gastro.ru/?pageId=41
10. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии / В.А. Исаков. – М.: ИКЦ «Академкнига», 2001. – 304 с.
11. Tenatoprazole, a novel proton pump inhibitor with a prolonged plasma half-life: effects on intragastric pH and comparison with esomeprazole in healthy volunteers / J. Galmiche [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 19, N 6. – P. 655–662.
12. Review article: dual delayed release formulation of dexlansoprazole MR, a novel approach to overcome the limitations of conventional single release proton pump inhibitor therapy / D.C. Metz [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2009. – Vol. 29, N 9. – P. 928–937.
13. Safety of the long-term use of proton pump inhibitors / A.B. Thomson [et al.] // World J. Gastroenterol.– 2010.– Vol.16.– P.2323–2330.
14. Graham, D.Y. Long-term proton pump inhibitor use and gastrointestinal cancer / D.Y. Graham, R.M. Genta// Curr. Gastroenterol. Rep.– 2008.– Vol.10, N6.– P.543–547.
15. Use of proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia: a population-based case-control study / S.E. Gulmez [et al.] // Arch. Intern. Med.– 2007.– Vol.167, N9.– P.950–955.
16. Targownik, L.E.Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures / L.E. Targownik [et al.] // Canad. Med. Association Journal. – 2008. – Vol. 179. – P. 319–326.
17. Бордин, Д.С.Что следует учитывать при выборе ингибитора протонной помпы больному ГЭРБ?/ Д.С. Бордин // Мед. альманах. – 2010. – Т. 10, № 1. – С. 127–130.
18. Lau, W.C. The drug-drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel / W.C. Lau, P.A. Gurbel// CMAJ.– 2009.– Vol. 180, N 7. – P. 699–700.
19. Norgard, N.B. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors / N.B. Norgard, K.D. Mathews, G.C. Wall // Ann. Pharmacother. – 2009. – Vol. 43, N 7. – P. 1266–1274.
20. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine Н2-receptor antagonists, and other antacid medications and the risk of fracture // Calcif. Tissue. Int. – 2006. – Vol. 79. – P.76–83.
21. Sarkar M., Hennessy S., Yang Y.X. Proton-pump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia // Ann. Intern. Med. - 2008. – Vol.149, N6. – P. 391–8.
22. Leonard J., Marshall J.K., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. // Am. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 102, N 9. – P.2047–56.
23. Labenz J., Peterson K.U., Rosch, Koelz. A summary of Food and Drug Administration – reported adverse events and drug interactions occurring during therapy with omeprazole, lansorazole and pantoprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 17. – P. 1015–9.
24. Ho P.M., Maddox T.M., Wang L. et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome // JAMA. – 2009. – Vol. 301, N 9. – P. 937–44.
25. Hirschowitz B.I., Worthington J., Mohnen J. Vitamin B12 deficiency in hyper-secretors during long-term acid suppression with proton pump inhibitors //Aliment. Pharmacol. Ther. – 2008. – Vol. 27, N 11. – P. 1110-21.