К его разновидностям относят коллагеновый и лимфоцитарный колит. Lindstrom и Freeman описали и ввели термин «коллагеновый колит» одновременно в 1976 г. Некоторые авторы (Ф.Koмapoв, A.Пapфeнoв) рассматривают лимфоцитарный и коллагеновый колит как две фазы одного заболевания. Для микроскопического колита характерна триада клинико-патологических особенностей: 1) хроническая водянистая диарея без примесей крови; 2) нормальный вид слизистой оболочки при проведении колоноскопии; и 3) характерные гистопатологические особенности [1]. Наиболее часто МК встречается среди женщин среднего возраста. Существует тесная связь МК с аутоиммунными заболеваниями, например артритом, синдром Шегрена и целиакией. Есть сообщения об ассоциации с приемом нескольких препаратов, особенно нестероидными противовоспалительными средствами. Слизистая оболочка толстой кишки при колоноскопии выглядит нормальной или почти неизмененной. Изменения часто носят пятнистый характер, так что необходимо выполнение множественной биопсии слизистой оболочки толстой кишки для того, чтобы поставить правильный гистологический диагноз [2-4]. Всегда требуется тотальный осмотр толстой кишки, так как при изолированном осмотре прямой кишки можно пропустить очаги MК.

Эпидемиология.

Истинная частота MК не известна. Это заболевание стало диагностироваться  в течение последних 20 лет, но до сих пор является редкостью. Недавно опубликованное исследование показало, что заболеваемость микроскопическим колитом значительно увеличилась с 1,1 на 100000 населения с конца 1980-х до 19,6 100000 населения к концу 2001 года. Более поздние эпидемиологические исследования, проведенные в этом веке, подтвердили эти цифры высокой заболеваемости, показывая, что фактическая заболеваемость и распространенность МК выше, чем первоначально предполагалось. По данным последних североамериканских исследований эти показатели составляют 7.1 на 100000 человеко-лет для коллагенового колита и 12,6 на 100000 человеко-лет для лимфоцитарного колита [5].

Лимфоцитарный колит встречается одинаково часто среди мужчин и женщин, в то время как коллагеновый колит  - до 20 раз чаще у женщин, чем у мужчин [6].

Оба заболевания наблюдаются наиболее часто у людей в возрасте старше 40 лет, пик заболеваемости приходится на шестой и седьмой десяток жизни. Единичные случаи были зарегистрированы и в более молодом возрасте, в том числе среди детей [6-9].

Этиопатогенез.

Этиология MК, скорее всего, носит многофакторный характер с воспалительным ответом слизистой оболочки на еще не установленный агент/агенты в предрасположенном организме хозяина. Фактически MК представляет собой воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), аналогичное болезни Крона и язвенному колиту, с таким же набором этиологических факторов. Среди возможных предрасполагающих факторов развития МК, как наиболее изученные, выделяют генетические и внутрипросветные факторы. Есть свидетельства генетической предрасположенности к воспалительным желудочно-кишечным заболеваниям у пациентов с МК, так как у 12% таких пациентов имеется семейный анамнез целиакии или даже ВЗК [9]. Заслуживает дальнейшего внимания ассоциация между человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA-DQ2, DQ1, DQ3) и МК и высокой распространенностью полиморфизма генов фактора некроза опухоли (TNF-alpha) у пациентов с МК, поскольку это может привести к открытию наследственного компонента микроскопического колита, пенетрация которого в настоящее время не установлена [10].

Однако зарегистрированные генетические ассоциации в настоящее время еще плохо изучены, и результаты соответствующих исследований носят скорее характер гипотез. Что убедительно доказано, так это связь с аутоиммунными заболеваниями, что позволяет отнести и сам МК к аутоиммунным заболеваниям. Тем не менее, на сегодняшний день никаких конкретных характерных для МК аутоантител выявлено не было [11].

Внутрипросветные факторы по всей видимости также играют важную роль в патогенезе МК. Различными исследованиями подтверждается роль лекарственных препаратов [12], инфекционных (Yesinia species [13], Clostridium difficile [14], Campylobacter species [15]) и токсических агентов. Под вопросом в качестве причины МК остается синдром мальабсорбции желчных кислот, так как пока не ясно, первичный или вторичный характер имеет данная патология при МК [16]. Тем не менее, сомнений не возникает, что  пациентам с холецистэктомией  необходимо назначать лечение желчными кислотами, в том числе и для профилактики манифестации МК [16]. Недавние исследования выявили на микроскопическом уровне нарушение транспорта натрия и эпителиальной барьерной функции у пациентов с МК [17]. Использование молекулярных методов выявило повышение у пациентов с МК в сыворотке крови уровней интерферона-γ, ФНО-α и ИЛ-1β, что предполагает участие в воспалительном процессе цитокинов Th1 [17]. Дальнейшие патологические механизмы, полезные для будущих терапевтических подходов, продолжают изучаться.

Факторы внешней среды могут играть решающую роль в этиологии MК, хотя кроме курения сигарет в настоящее время никакие другие факторы достоверно не подтверждаются [18-20].

В дополнение к воспалительным компонентам в качестве патофизиологических факторов MК может быть задействован нейрональный компонент. Недавнее исследование выявило повышенный уровень хромогранина А, хромогранина В и секретонеурина в фекалиях пациентов с коллагеновым колитом по сравнению с соответствующими контрольными группами. Кроме того, эти маркеры предложены для дифференциальной диагностики MК и синдрома раздраженного кишечника или классических воспалительных заболеваний кишечника [21].

Точный механизм диареи при МК не очень хорошо изучен. Факторы, которые могут играть роль, это повреждение слизистой солями желчных кислот, активная экскреция хлоридов, снижение абсорбции натрия, увеличение местных медиаторов воспаления, таких как оксид азота и простагландины [22].

Клиника.

Коллагеновый и лимфоцитарный колит проявляются очень похожими симптомами, и с клинической точки зрения нет никаких конкретных симптомов или особенностей, которые позволили бы отдифференцировать их друг от друга. Таким образом, различие между ними возможно установить только по результатам гистологии. Типичная клиническая картина включает хроническую (либо периодическую или интермиттирующую) рецидивирующую водянистую диарею без примесей крови. Симптомы могут длиться на протяжении от нескольких месяцев до 2-3 лет, прежде чем устанавливается правильный диагноз. Менее частые жалобы включают спастические боли в животе, недержание кала и потерю веса, которая может достигать 40% или более от массы тела  у пациентов с коллагеновым колитом. Недержание кала чаще наблюдается у лиц пожилого возраста и достаточно долго компенсируется приемом антидиарейных средств [23,24].

Исходы естественного течения заболевания различны. Во многих случаях заболевание заканчивается спонтанно с продолжительностью симптомов несколько недель или месяцев. В других случаях симптомы могут длиться  в течение многих лет, периодически или непрерывно рецидивируя. Хотя в небольшом числе сообщений высказывается предположение, что MК может привести к развитию язвенного колита, анализ небольшой серии случаев пациентов с МК не показал ни одного случая язвенного колита или болезни Крона за период наблюдения не менее 6 лет [25]. Есть сообщения о случаях спонтанной и индуцированной проведением колоноскопии перфорации толстой кишки у больных с МК [26-27]. В тяжелых случаях выраженная диарея может приводить к метаболическим нарушениям, таким как гипокалиемия и обезвоживание, требующих интенсивной реанимации.

Диагностика.

Диагноз MК ставится на основании: 1) характерного анамнеза заболевания при исключении других этиологических факторов; 2) нормального или почти нормального эндоскопического и/или рентгенологического заключений; и 3) биопсии с гистопатологическим заключением,  характерным для МК.

При тщательном сборе анамнеза следует исключить все этиологические факторы, которые могут вызвать такую ​​же клиническую картину, например, ВЗК, целиакию, синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи или инфекционный колит.

Лабораторные и рентгенологические исследования могут быть применены для исключения другой патологии из дифференциально-диагностического списка, но они, как правило, ничем не примечательны.

Для постановки диагноза необходимо выполнение эндоскопического исследования с биопсией. По данным колоноскопии слизистая оболочка обычно имеет нормальный вид,  тем не менее, описаны неспецифические изменения, такие как эритема, отек, аномальный сосудистый рисунок или даже случаи перфорации. Отличительной чертой микроскопических колита является увеличение количества воспалительных клеток (т.е. лимфоцитов) в слизистой оболочке толстой кишки по результатам биопсии. Количество воспалительных клеток увеличено как в поверхностном эпителии («интраэпителиальные лимфоциты»), так и в собственной пластинке слизистой оболочки. Для лимфоцитарного колита это единственные характерные особенности.

При коллагеновом колите присутствуют признаки лимфоцитарного колита и гипертрофия коллагеновой ткани в субэпителиальном слое толстой кишки, которая может достигать 30 мкм.

Так как слизистая оболочка не повреждается, жидкий стул обычно не содержит крови или гноя [28]. Диарея при коллагеновом колите носит, вероятно, преимущественно секреторный характер и объясняется воспалительным процессом, повышением уровня иммуннореактивных простагландинов Е2, утолщением слизистой оболочки. Также играет роль развивающийся фиброз из-за повышенной секреции слизистой оболочкой фактора роста эндотелия сосудов, что ведет к снижению моторно-эвакуаторной функции кишки [29,30]. Одним из важных вопросов является количество биопсийного материала, необходимого для подтверждения или исключения микроскопического колита. Многочисленные исследования показали, что очень часто пропускаются микроскопические повреждения, и  необходимо взятие множественной биопсии слизистой оболочки толстой кишки [31].

Лечение.

Рекомендации по лечению MК во многом основаны на опубликованных случаях и неконтролируемых исследованиях. В спектр используемых препаратов входят 5-аминосалициловая кислота (5-ASA), преднизолон, иммуномодуляторы, висмут, пробиотики и экстракт босвелии. Небольшие рандомизированные контролируемые исследования показали, что будесонид является эффективным средством симптоматической терапии и коллагенового, и лимфоцитарного колита. В качестве первого этапа в лечении MК следует прекратить прием препаратов, когда это возможно, потенциально влияющих на кишку. Сопутствующие заболевания, такие как целиакия, должны быть соответствующим образом скорректированы. У пациентов с легкими симптомами могут быть полезными диетические ограничения, такие как отказ от кофеина и лактозы [1].

Противодиарейные средства

Неспецифические антидиарейные средства, такие как лоперамид, как правило, используются в лечении MК. Ретроспективные исследования показали эффективность доз от 2 до 16 мг/сут [31]. Благодаря безопасности этого  препарата и возможности спонтанной ремиссии, лоперамид является первой линией терапии MК.

Аминосалицилаты

Неконтролируемые ретроспективные исследования показали симптоматическое улучшение у 50% пациентов с МК, получавших месаламин (5-АСК). В недавнем рандомизированном исследовании 64 пациентов с МК сравнивались месаламин (800 мг три раза в сутки) и сочетание месаламина (800 мг три раза в сутки) и холестирамина (4 г/сут). Лечение привело к купированию диареи в целом у 84% пациентов после 2 недель. Если лечение продолжалось в течение 6 месяцев, клиническая и гистологическая ремиссия была достигнута у 85% больных с лимфоцитарным и 91% с коллагеновым колитом. После 6 месяцев лечения количество рецидивов было низким. В целом, эффективность сочетания месаламина с холестирамином была немного выше [32,33].

Будесонид

Будесонид является в настоящее время наиболее перспективным препаратом в лечении коллагенового колита. Результаты трех исследований с участием 94 пациентов показали, что терапия будесонидом (9 мг/сут в течение 6-8 недель) по сравнению с плацебо привела к статистически значимым улучшениям клинических симптомов и качества жизни. Несмотря на эффективность в краткосрочной перспективе, все испытания показали высокую скорость (61-80%) рецидива в течение 2 недель после прекращения лечения будесонидом. Возраст <60 лет был значительным фактором риска для рецидива. Хотя нет исследований, подтверждающих эффективность снижения доз будесонида, многие клиницисты используют это в попытке свести к минимуму вероятность рецидива.

Было проведено одно рандомизированное контролируемое исследование будесонида для лечения лимфоцитарного колита. По сравнению с плацебо, пациенты, принимающие будесонид (​​9 мг/сут×6 недель), имели статистически значимый более высокий уровень ремиссии (<3 испражнений в день) на 3 и 6 неделях лечения [34-38].

Преднизолон

Двойное слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное исследование перорального преднизолона 50 мг/сут в течение 2 недель для лечения коллагенового колита оказалось неинформативным  в связи с небольшим числом пациентов, включенных в исследование [39]. Исследований, исследующих влияние преднизолона на течение лимфоцитарного колита, не выполнялось.

Иммунносупрессивная терапия

Иммуносупрессивная терапия азатиоприном или метотрексатом используется у больных либо стероидозависимой, либо стероидорезистентной формами колита, но нет рандомизированных контролируемых исследований для разработки рекомендаций по лечению лимфоцитарного и коллагенового колита этими препаратами.

Другие методы лечения

Небольшие клинические испытания, изучающие висмута салицилат, экстракт Boswellia Serrata, пробиотики и эмпирическое лечение антибиотиками коллагенового и лимфоцитарного колита, выглядят многообещающими, но не может быть рекомендованными из-за недостаточного количества опубликованных данных. Наконец, единичные сообщения свидетельствуют об эффективности пентоксифиллина, верапамила и подкожных введений октреотида, однако их использование также не может быть рекомендовано в настоящее время. При неэффективности медикаментозной терапии и выраженности симптомов в единичных случаях применяются хирургические методы, такие как временная или постоянная илеостомия петли или даже проктоколэктомия.

Литература:

1. Sachin B Ingle, Baban D Adgaonkar, and Chitra R Hinge (Ingle). Microscopic colitis: Common cause of unexplained nonbloody diarrhea. World J Gastrointest Pathophysiol. Feb 15, 2014; 5(1): 48–53.
2. Ingle SB, Yogesh patle, Anup kediya, Pradeep Gadgil. Collagenous colitis: cause of unexplained diarrhea. Biomedicine. 2012;32:279–280.
3. Freeman HJ, Weinstein WM, SnitkaTK Watery diarrhea syndrome associated with a lesion of the colonic basement membrane (CD)-lamina propria (LP) interface. Ann R Coll Phy Surg Can. 1976;9:45.
4. Fernández-Bañares F, Salas A, Esteve M, Espinós J, Forné M, Viver JM. Collagenous and lymphocytic colitis. evaluation of clinical and histological features, response to treatment, and long-term follow-up. Am J Gastroenterol. 2003;98:340–347.
5. Pardi DS, Loftus EV, Smyrk TC, Kammer PP, Tremaine WJ, Schleck CD, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Melton LJ, Sandborn WJ. The epidemiology of microscopic colitis: a population based study in Olmsted County, Minnesota. Gut. 2007;56:504–508.
6. Bohr J, Tysk C, Eriksson S, Abrahamsson H, Järnerot G. Collagenous colitis: a retrospective study of clinical presentation and treatment in 163 patients. Gut. 1996;39:846–851.
7. Fernández-Bañares F, Salas A, Forné M, Esteve M, Espinós J, Viver JM. Incidence of collagenous and lymphocytic colitis: a 5-year population-based study. Am J Gastroenterol. 1999;94:418–423.
8.  Olesen M, Eriksson S, Bohr J, Järnerot G, Tysk C. Microscopic colitis: a common diarrhoeal disease. An epidemiological study in Orebro, Sweden, 1993-1998. Gut. 2004;53:346–350.
9. Olesen M, Eriksson S, Bohr J, Järnerot G, Tysk C. Lymphocytic colitis: a retrospective clinical study of 199 Swedish patients. Gut. 2004;53:536–541.
10. Koskela RM, Karttunen TJ, Niemelä SE, Lehtola JK, Ilonen J, Karttunen RA. Human leucocyte antigen and TNFalpha polymorphism association in microscopic colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20:276–282.
11. Cindoruk M, Tuncer C, Dursun A, Yetkin I, Karakan T, Cakir N, Soykan I. Increased colonic intraepithelial lymphocytes in patients with Hashimoto’s thyroiditis. J Clin Gastroenterol. 2002;34:237–239.
12. Giardiello FM, Hansen FC, Lazenby AJ, Hellman DB, Milligan FD, Bayless TM, Yardley JH. Collagenous colitis in setting of nonsteroidal antiinflammatory drugs and antibiotics. Dig Dis Sci. 1990;35:257–260.
13.  Mäkinen M, Niemelä S, Lehtola J, Karttunen TJ. Collagenous colitis and Yersinia enterocolitica infection. Dig Dis Sci. 1998;43:1341–1346.
14. Perk G, Ackerman Z, Cohen P, Eliakim R. Lymphocytic colitis: a clue to an infectious trigger. Scand J Gastroenterol. 1999;34:110–112.
15. Erim T, Alazmi WM, O’Loughlin CJ, Barkin JS. Collagenous colitis associated with Clostridium difficile: a cause effect? Dig Dis Sci. 2003;48:1374–1375.
16. Ung KA, Gillberg R, Kilander A, Abrahamsson H. Role of bile acids and bile acid binding agents in patients with collagenous colitis. Gut. 2000;46:170–175.
17. Barmeyer C, Erko I, Fromm A, Bojarski C, Allers K, Moos V, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD. Ion transport and barrier function are disturbed in microscopic colitis. Ann N Y Acad Sci. 2012;1258:143–148.
18. Chan JL, Tersmette AC, Offerhaus GJ, Gruber SB, Bayless TM, Giardiello FM. Cancer risk in collagenous colitis. Inflamm Bowel Dis. 1999;5:40–43.
19. Yen EF, Pokhrel B, Du H, Nwe S, Bianchi L, Witt B, Hall C. Current and past cigarette smoking significantly increase risk for microscopic colitis. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:1835–1841.
20. Bonderup OK, Folkersen BH, Gjersøe P, Teglbjaerg PS. Collagenous colitis: a long-term follow-up study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11:493–495.
21. Vigren L, Sjöberg K, Benoni C, Tysk C, Bohr J, Kilander A, Larsson L, Ström M, Hjortswang H. Is smoking a risk factor for collagenous colitis? Scand J Gastroenterol. 2011;46:1334–1339.
22.  Kane J, Fischer JB. Occurrence of Trichophyton megninii in Ontario. Identification with a simple cultural procedure. J Clin Microbiol. 1976;2:111–114.
23. Freeman HJ. Long-term natural history and complications of collagenous colitis. Can J Gastroenterol. 2012;26:627–630. [PMC free article] [PubMed]
24. Sylwestrowicz T, Kelly JK, Hwang WS, Shaffer EA. Collagenous colitis and microscopic colitis: the watery diarrhea-colitis syndrome. Am J Gastroenterol. 1989;84:763–768.
25. Freeman HJ, James D, Mahoney CJ. Spontaneous peritonitis from perforation of the colon in collagenous colitis. Can J Gastroenterol. 2001;15:265–267.
26. Bohr J, Larsson LG, Eriksson S, Järnerot G, Tysk C. Colonic perforation in collagenous colitis: an unusual complication. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005;17:121–124.
27. Mullhaupt B, Güller U, Anabitarte M, Güller R, Fried M. Lymphocytic colitis: clinical presentation and long term course. Gut. 1998;43:629–633.
28. Bamford MJ, Matz LR, Armstrong JA, Harris AR. Collagenous colitis: a case report and review of the literature. Pathology. 1982;14:481–484.
29. Bamford MJ, Matz LR, Armstrong JA, Harris AR. Collagenous colitis: a case report and review of the literature. Pathology. 1982;14:481–484.
30. Eisen GM, Dominitz JA, Faigel DO, Goldstein JA, Kalloo AN, Petersen BT, Raddawi HM, Ryan ME, Vargo JJ, Young HS, et al. Use of endoscopy in diarrheal illnesses. Gastrointest Endosc. 2001;54:821–823.
31. Zins BJ, Tremaine WJ, Carpenter HA. Collagenous colitis: mucosal biopsies and association with fecal leukocytes. Mayo Clin Proc. 1995;70:430–433.
32. Pardi DS, Ramnath VR, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Lymphocytic colitis: clinical features, treatment, and outcomes. Am J Gastroenterol. 2002;97:2829–2833.
33. Calabrese C, Fabbri A, Areni A, Zahlane D, Scialpi C, Di Febo G. Mesalazine with or without cholestyramine in the treatment of microscopic colitis: randomized controlled trial. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:809–814.
34. Miehlke S, Heymer P, Bethke B, Bästlein E, Meier E, Bartram HP, Wilhelms G, Lehn N, Dorta G, DeLarive J, et al. Budesonide treatment for collagenous colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Gastroenterology. 2002;123:978–984.
35. Madisch A, Heymer P, Voss C, Wigginghaus B, Bästlein E, Bayerdörffer E, Meier E, Schimming W, Bethke B, Stolte M, et al. Oral budesonide therapy improves quality of life in patients with collagenous colitis. Int J Colorectal Dis. 2005;20:312–316.
36. Chande N, McDonald JW, Macdonald JK. Interventions for treating lymphocytic colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD006096.
37. Fine KD, Lee EL. Efficacy of open-label bismuth subsalicylate for the treatment of microscopic colitis. Gastroenterology. 1998;114:29–36.
38. Munck LK, Kjeldsen J, Philipsen E, Fischer Hansen B. Incomplete remission with short-term prednisolone treatment in collagenous colitis: a randomized study. Scand J Gastroenterol. 2003;38:606–610.
39. Pardi DS, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Treatment of refractory microscopic colitis with azathioprine and 6-mercaptopurine. Gastroenterology. 2001;120:1483–1484.