Гастроэнтеролог высшей категории 
— Какие заболевания относят к кислотозависимым?
— Общая черта этой группы заболеваний – доказанная связь агрессивного влияния эндогенной соляной кислоты с их возникновением или обострением, а также с положительным эффектом антисекреторной терапии.
Классическими кислотозависимыми заболеваниями являются гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Патология возникает в ситуации, либо когда соляная кислота продуцируется избыточно (характерно для заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки), либо попадает туда, где она не должна находиться, к примеру, при ГЭРБ.
Хронический панкреатит так же относят к кислотозависимым заболеваниям. Дело в том, что поджелудочная железа принимает участие в поддержании нормальных значений рН (> 6,0) в двенадцатиперстной кишке, синтезируя и выделяя в ее просвет секрет богатый бикарбонатами.
При снижении рН в двенадцатиперстной кишке поступает более кислое содержимое, значит нужно больше бикарбонатов и поджелудочная железа начинает работать активнее. Как известно, в основе патогенеза панкреатита лежит несоответствие синтеза панкреатического секрета и возможности его оттока в двенадцатиперстную кишку (с развитием аутолиза и последующего фиброза ткани поджелудочной железы). Вот почему ограничение кислотопродукции является важнейшим компонентом обеспечения функционального покоя поджелудочной железы.
К группе кислотозависимых заболеваний относят и НПВП-гастропатию, патологию слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта, обусловленную приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. В патогенезе этого заболевания также принимает участие HCl желудка, но НПВП не стимулируют ее секрецию, а уменьшают эффективность защиты слизистой оболочки от агрессивного влияния кислоты.
НПВП снижают синтез простагландинов (таким образом реализуется их противовоспалительный и жаропонижающий эффект), которые являются важным компонентом гастроцитопротекции. С учетом того, что сейчас наше население принимает НПВП в огромных количествах (по показаниям и без), НПВП-гастропатия в современной практике встречается все чаще.
Базовыми препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний являются ингибиторы протонной помпы, которые воздействуют на ключевой механизм кислотопродукции, и существенным образом снижают ее, тем самым создавая условия для заживления слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, а также обеспечивают функциональный покой поджелудочной железы.
— Расскажите, пожалуйста, когда впервые были синтезированы ингибиторы протонной помпы?
— Ключевой механизм секреции соляной кислоты - Н+/К+-АТФаза париетальных клеток желудка (протонная помпа) был открыт A. Ganser и J. Forte в 1973 году. Первый препарат, ковалентно блокировавший протонную помпу, был разработан в Швеции и получил название омепразол.
В 1988 году этот препарат был впервые одобрен в Швеции для лечения язвы двенадцатиперстной кишки. Затем (в 1989 году) он был введен в фармакопеи Канады и США для лечения язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудка, ГЭРБ и синдрома Золлингера-Эллисона.
Появление омепразола открыло новую эру в лечении язвенной болезни, позволило практически полностью отказаться от хирургических методов. Курсовое лечение этим препаратом обеспечило более эффективный контроль секреции соляной кислоты, чем ваготомия. В результате оригинальный омепразол Лосек более 10 лет оставался самым продаваемым лекарственным средством в мире. Опыт его применения уже насчитывает почти 30 лет и ряд крупных исследований доказали эффективность и безопасность этого препарата при лечении кислотозависимых заболеваний.
— Какова фармакокинетика ингибиторов протонной помпы? Насколько при этом имеет значение фактор стереоизомерии?
— Препарат, который принимает больной, не является действующим веществом, это пролекарство. В действующее вещество ингибитор протонной помпы (к примеру, омепразол) превращается, пройдя две биотрансформации.
Первый этап – это когда к молекулам ингибитора протонной помпы присоединяются протоны, т.е. ионы водорода (Н+). Суть этой трансформации в том, что молекула теряет возможность проникать через биологические мембраны. Поэтому они накапливаются там, где много Н+. А наибольшее их количество в секреторных канальцах париетальных клеток, там, куда встроены протонные помпы. Это позволяет обеспечить накопление молекул препарата там, где он должен подействовать.
Вторая биотрансформация – протонированный ингибитор протонной помпы переходит в химически активную форму (сульфенамид) и вступает в необратимую (ковалентную) связь с активной Н+/К+-АТФазой, блокируя ее работу.
Лекарственная форма препарата для приема per os снабжена защитной оболочкой от кислой среды желудка. Это сделано для того, чтобы при попадании препарата в желудок, не произошло преждевременное протонирование. Защищенный ингибитор протонной помпы поступает в тонкую кишку, где всасывается и попадает в системный кровоток, пройдя через печень.
При первом прохождении через печень часть препарата разрушается системой цитохрома Р450. Доля теряемых молекул определяется фактором стереоизомерии. В составе омепразола есть правовращающие (D-) и левовращающие S-изомеры (они присутствуют в препарате в равных долях). D-изомер в большей степени подвергается разрушению. S-стереоизомер омепразола (эзомепразол) лучше преодолевает печень, снижается нагрузка на этот орган, что позволяет в виде стандартной давать пациенту большую дозу ингибитора протонной помпы. Так, у омепразола стандартная доза – 20 мг, а у эзомепразола – 40 мг (хотя формально в любой капсуле омепразола есть 10 мг эзомепразола).
Эзомепразол имеет преимущество в ситуациях, когда необходимо добиться более существенного подавления кислотной продукции.
Так, при лечении ГЭРБ, сопоставимые дозы всех ингибиторов протонной помпы после 7 дня терапии примерно одинаково эффективны для контроля симптомов – изжоги и регургитации (кислой или горькой отрыжки). Ингибиторы протонной помпы позволяют примерно одинаково хорошо эпителизировать эрозии пищевода после 4-й недели лечения. Это наиболее очевидно, когда течение заболевания не очень тяжелое – мы вправе ожидать хорошего симптоматического и эндоскопического эффекта. Ситуация меняется когда стандартная доза ингибитора протонной помпы не позволяется добиться хорошего контроля симптомов. Основной причиной неэффективности является недостаточный антисекретоный эффект. У таких больных одним из эффективных подходов является замена омепразола на эзомепразол. Это же можно сказать про лечение рефлюкс-эзофагита стадий С и D по Лос-Анджелесской классификации.
Известно, что чем тяжелее рефлюкс-эзофагит, тем больше выражен кислотный рефлюкс. В тяжелых случаях заболевания стандартная доза ингибитора протонной помпы не способна его в полной мере устранить, поэтому необходимо ее повышение, и становится обоснованным назначение стереоизомера.
Омепразол в клинической практике назначают чаще, чем другие препараты. Это связано с тем, что он наиболее изучен и экономически более доступен. Он включен в список дополнительного лекарственного обеспечения.
В большинстве случаев лечения кислотозависимых заболеваний, при легких и умеренных состояниях, не принципиально, какой ингибитор протонной помпы выбрать. Главное, быть уверенным, что больной будет его принимать. В такой ситуации омепразол имеет преимущество. Обычно оригинальный препарат дороже, чем дженерики. Но, с другой стороны, образованный человек понимает, что оригинальный препарат является эталоном для данного международного непатентованного наименования (МНН). И нельзя не отметить последнее существенное снижение цены на Лосек МАПС – оригинальный омепразол, который теперь по цене сравним с брендовыми дженериками омепразола.
— Когда лучше принимать ингибиторы протонной помпы: до еды или после, утром или вечером?
— Любые ингибиторы протонной помпы должны назначаться за 20-30 минут до приема пищи. Это связано с тем, что они блокируют те протонные помпы, которые встроены в секреторную мембрану париетальной клетки. При базальной секреции большая часть протонных помп накапливается вне секреторной мембраны. При стимуляции они встраиваются, становятся активными, и ингибиторы протонной помпы могут их инактивировать.
Максимальное количество протонных помп встраивается после стимуляции кислотопродукции – примерно через час после приема пищи. Пиковая концентрация ингибитора протонной помпы, принятого per os в виде таблетки или капсулы, достигается примерно через 1-1,5 часа. Таким образом, мы обеспечиваем синхронизацию максимальной концентрации препарата в крови и максимального количества активных протонных помп.
Назначение омепразола за 20-30 минут до завтрака и до ужина позволяет к 3-5 дню лечения добиться максимального истощения запасов протонных помп. Одной из ошибок терапии, приводящей к неэффективности, является назначение препарата не за 30 минут до приема пищи. Назначение омепразола, например, на ночь блокирует лишь базальную секрецию.
Доза препарата и кратность приема зависят от клинической ситуации. Стандартной дозировкой для омепразола является двукратный прием (по 20 мг до еды утром и вечером). Согласно рекомендациям соглашения «Маастрихт-IV», в схемах эрадикации Helicobacter pylori рекомендуется удвоение дозы ингибитора протонной помпы. То есть, необходимо назначать по 40 мг омепразола 2 раза в день. Если речь идет о лечении ГЭРБ, мы сначала ведем больного на стандартной дозе по 20 мг 2 раза в день. Достигнув клинико-эндоскопического эффекта, мы стараемся уходить на минимальную эффективную дозу.
— Каким образом оценивается эффективность антисекреторной терапии?
— Для антисекреторной терапии, как правило, назначают ингибитор протонной помпы. Н2-блокаторы утрачивают свое значение. Есть некоторые клинические ситуации, когда их применение целесообразно, но по большинству позиций они уступают ингибиторам протонной помпы.
Критерий эффективности антисекреторной терапии зависит от нозологии. Так, при эндоскопически негативной ГЭРБ целью является стойкое устранение симптомов и улучшение качества жизни, при эрозивной форме – помимо симптоматического эффекта важно добиться эпителизации и профилактики рецидива эрозий, как и при НВНП-гастропатии.
При заболеваниях, ассоциированных с Helicobacter pylori (хронический гастрит, язвенная болезнь), ведущей задачей и критерием эффективности помимо устранения симптомов и эндоскопических проявлений является эрадикация инфекции. В этом случае мы проводим курс лечения в 10-14 дней антибактериальными препаратами и двойной дозой ингибитора протонной помпы. Оценка эффективности эрадикации должна быть проведена не раннее, чем через 30 дней после завершения приема препарата. По современным представлениям она должна проводиться неинвазивными методами, т.е. теми методами, которые не предусматривают проведение гастроскопии.
Согласно рекомендациям соглашения «Маастрихт-IV», рекомендовано два неинвазивных метода оценки эффективности эрадикации: дыхательный 13С-уреазный дыхательный тест (УДТ) и определение наличия антигенов Helicobacter pylori в стуле. УДТ можно сделать у нас в МКНЦ. Анализ на антиген НР в стуле выполняет ряд сетевых лабораторий.
— Какова продолжительность медикаментозного лечения больных ГЭРБ, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки?
— Продолжительность назначения ингибиторов протонной помпы при ГЭРБ зависит от клинической ситуации. Если у больного эндоскопически негативная форма заболевания, то базовая терапия должна продолжаться не менее 4 недель (обычно 6-8 недель), после чего нужно стараться уйти на минимально эффективную дозу препарата и затем отказаться от их приема, воздействуя на факторы, которые способствуют рефлюксу (снизить массу тела, устранить запор, метеоризм, повышающие внутрибрюшное давление). Если у больного тяжелый рефлюкс-эзофагит, язва пищевода, пищевод Барретта, то отказаться от приема ингибиторов протонной помпы невозможно, показан постоянный и длительный их прием в минимально эффективной дозе. Исходить следует из того, что меньшая доза при длительной терапии более безопасна, но она менее эффективна для поддержания ремиссии рефлюкс-эзофагита и профилактики прогрессирования пищевода Барретта.
Если больной длительно получает ингибиторы протонной помпы, ему обязательно нужно объяснять, что с целью лечения мы уменьшаем продукцию кислоты, но при этом повышается риск инфекций. Ведь кислота в желудке нужна для обеззараживания принятой пищи и воды. Если в обычной ситуации мы можем себе позволить съесть какую-то пищу с незначительными изъянами, то, если больной, принимающий ингибиторы протонной помпы, съест сомнительную пищу высока вероятность пищевого отравления. Поэтому важно, чтобы он тщательно соблюдал все необходимые меры личной гигиены.
Поскольку принципиальным моментом в лечении язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, является устранение этой инфекции, то по соглашению «Маастрихт-IV» рекомендуется следующее: «если у больного неосложненная язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, то можно ограничиться курсом только эрадикационной терапии». Больной получает 10-14 дней антибиотики и ингибиторы протонной помпы, а потом, не дожидаясь рубцевания язвенного дефекта, допустимо прекратить все лечение.
Если у больного язвенная болезнь желудка или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки осложненного течения (кровотечение в анамнезе, выраженные рубцовые деформации), то после завершения курса эрадикации больной и дальше получает ингибиторы протонной помпы до заживления язвенного дефекта.
Прежний подход, согласно которому больной должен в определенные сезоны (весна, осень) заблаговременно принимать ингибиторы протонной помпы, теперь не актуален. Он существовал раньше, когда не было известно об инфекционном начале развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
— Как все-таки практическому врачу выбирать ИПП, можно ли дать общие рекомендации?
— Общий принцип таков: при серьезных поражениях (например, при рефлюкс-эзофагите с большой распространенностью эрозий, язвенном эзофагите, состоянии после кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта) и в схемах эрадикации следует использовать наиболее мощные ИПП, например, эзомепразол. В более легких клинических ситуациях эффективность всех ИПП сопоставима, можно назначить омепразол. При выборе между оригинальным препаратом и дженериком следует понимать, что первый является эталонным, но основным фактором должна быть уверенность врача, что больной будет выполнять его рекомендации.
Автор: Evrika.ru)