Несмотря на серьёзные успехи в изучении молекулярно-генетических свойств микроорганизмов рода Helicobacter и их возможного участия в формировании патологии желудка и 12-перстной кишки, достижения в области эрадикации (уничтожения) инфекции крайне скромны.

      В отличие от мультицентровых исследований различных схем и комбинаций препаратов, в которых допустимым нижним пределом эрадикации считается уничтожение инфекта у 80% больных, в ургентной терапии эффективность эрадикации инфекта не превышает 60–65%. В силу этого в международных и национальных рекомендациях существует понятие терапии «первой» и «второй линий». Есть даже предложения о необходимости использования терапии «третьей линии» при безуспешности лечения первыми двумя. Уже одно это условие доказывает бесперспективность усилий по дальнейшему совершенствованию методики эрадикационной терапии, применяемой в настоящее время. Её основные направления, заложенные еще в Маастрихте-2, продолжают оставаться неизменными. Опубликованный в конце апреля этого года в Gat сообщение о консенсусе Маастрихт-4 [19], только подтверждает отсутствие определенных успехов в борьбе с Нр-инфекцией. Очередной пересмотр, мало отличающийся от предыдущего. Эксперты Европейской группы по изучению Helicobacter pylori (Нр) упорно продолжают рекомендовать те же препараты, которые используются более 15 лет и к которым количество резистентных штаммов Нр составляет 20–65% : кларитромицин, метронидазол, тетрациклин и др. Единственным достижением последних двух консенсусов является возможность исполь-зования квадротерапии или висмут-содержащей четырехкомпонентной терапии в качестве терапии первой линии, но с увеличением продолжительности курса эрадикации до 10–14 дней. Однако крайне сомнительно, что это может привести к значимым эффектам, поскольку в динамическом наблюдении за рубцеванием дуоденальной язвы после кровотечения и эрадикацией Нр было показано, что при отсутствии уничтожения инфекта к пятым суткам лечения продолжение эрадикационной терапии становится бессмысленным [7].

   Существуют объективные причины, снижающие эффективность действия современных схем лечения кислотозависимых заболеваний при проведении эрадикации Hр в желудке с использованием таблетированных препаратов на голодный желудок.

      Во-первых, на протяжении многих лет используются одни и те же антибиотики, созданные для лечения пневмоний, урогенитальных инфекций, но не специфические для Hр-инфекции в желудке. Поскольку эти препараты применяются по прямому назначению в виде монотерапии, прогрессивно возрастает количество резистентных к ним штаммов Hр. К примеру, в российских условиях использование метронидазола в эрадикационных схемах «первой» и «второй линий» абсолютно бесперспективно, поскольку число резистентных к этому препарату штаммов достигло 65% [4].

     Во-вторых, необоснованно гипертрофируются преимущества ингибиторов водородной помпы (PPI) перед блокаторами Н2-рецепторов париетальных клеток к гистамину при использовании в схемах лечения в качестве «базисных препаратов». Им даже приписываются свойства синергизма с кларитромицином при эрадикации Hр [2], хотя это не что иное, как проявление защиты неустойчивого в кислой среде антибиотика от инактивации и распада [16]. PPI в клинической и амбулаторной практике используются практически без предварительного тестирования чувствительности больных к этому классу препаратов, несмотря на то, что около 20% популяции людей к ним нечувствительны, а у 70% на фоне двукратного приёма PPI имеются «ночные кислотные прорывы» [8]. Такая ситуация может заведомо снижать верхнюю границу эффективности эрадикации ниже 80% при использовании в схемах кларитромицина, быстро инактивирующегося в кислой среде. В силу этого же становится бессмысленным использование кларитромицина в тройных схемах с применением в качестве базисного препарата Де-нола вместо ингибиторов секреции соляной кислоты, как это предлагают делать некоторые исследователи [9]. Проверка эффективности подобных схем показывает крайне низкий результат эрадикации.

    Неоднократно показано, что четырехкомпонентные схемы более эффективны в отношении эрадикации Hр-инфекции. На рубеже веков не раз высказывались предложения использовать подобные схемы в качестве терапии «первой линии» даже без всякого удлиннения её сроков [10, 11, 17]. Однако эксперты Европейской группы по изучению Helicobacter pylori отвергали подобные предложения. Единственным аргументом противников такого подхода являлось утверждение о том, что применение четырехкомпонентных схем сопровождается большим количеством нежелательных побочных эффектов [2]. Однако возможно формирование таких четырехкомпонентных схем, при использовании которых количество побочных эффектов терапии будет минимальным.

      В-третьих, не учитывается факт персистирования инфекта в глубине пристеночного слоя слизи, гидрофобная поверхность которого противодействует проникновению лекарств в эту зону [1, 3]. Слизистый слой не является препятствием для Hр, поскольку служит ему средой обитания. Даже при адгезии к поверхности апикальной мембраны поверхностного эпителия остальная поверхность бактерии погружена в муциновый гель слизистого слоя. В глубине этого слоя Hр выбирает зоны с рН = 6–7, при котором он может активно размножаться. Находящиеся в слое бактерии Hр частично уходят вместе с отторгающейся слизью и в дальнейшем обнаруживаются в фекалиях инфицированных больных. Оставшиеся в слое слизи бактерии за счёт хемотаксиса передвигаются в оптимальную для себя зону рН.

      В-четвертых, многие врачи до сих пор верят в то, что антихеликобактерные препараты действуют за счёт их абсорбции в тонкой кишке и создания высоких концентраций в тканях желудка или после экскреции в его просвет. Однако такие препараты, как кларитромицин и амоксициллин, изначально разработанные для лечения пневмонии, создают наивысшие концентрации именно в тканях лёгких, тогда как в тканях желудка их концентрация вчетверо ниже [15], а экскреция в желудок не превышает 1% от введённой дозы. Из этого следует, что добиться уничтожения инфекта можно только непосредственно воздействуя бактерицидными препаратами внутри желудка по всей поверхности его слизистой оболочки. Добиться такого эффекта проводя эрадикацию таблетированными формами лекарств невозможно, какими бы сильными они не были.

    Следует особо отметить мнение фармакологов о том, что наибольшей эффективностью обладают жидкие лекарственные формы антибиотиков (суспензии, сиропы) [5]. Не способствует эрадикации и последующий, через короткий промежуток времени, приём пищи. Когда мы около 10 лет назад задумались над возможностью проведения эрадикации Hр раствором препаратов, обнаружилось отсутствие публикаций по этому вопросу. Некоторые исследователи пробовали применять водные растворы измельчённых таблеток, однако не получили существенного усиления эффективности эрадикации инфекта и потому не публиковали эти результаты.

        На основании исследований структуры и функциональных свойств пристеночного слоя слизи пищеварительного тракта известно, что люминальная поверхность этого слоя заряжена и гидрофобна и потому противодействует диффузии жидкости вглубь слоя. В то же время, при проведении дыхательного теста для диагностики Hр-инфекции с использованием меченной стабильным изотопом 13С-мочевины, растворённой в апельсиновом соке, слой слизи желудка не противодействует быстрой ее диффузии и взаимодействию с Hр. Применение в этом случае апельсинового сока оправдывалось наличием в нем лимонной кислоты, которая задерживает эвакуацию жидкости из желудка, что удлиняет время взаимодействия инфекта с 13С-мочевиной.

       Однако этот эффект очень слабый, что позволяло предположить наличие иной причины, облегчающей диффузию жидкости и растворенных в апельсиновом соке веществ. Экспериментальная проверка на вскрытых желудках крыс показала, что органические компоненты апельсинового сока обладают сродством к поверхности муцинового слоя и, активно сорбируясь на нем, нейтрализуют заряд и делают поверхность слизи гидрофильной. Единственным компонентом сока, обладающим таким сродством к муциновому гелю слоя слизи, являются гелевые растворы пектинов, содержание которых в соке достаточно высокое (2,0–3,0 г/л). При нежелании или непереносимости больным апельсинового сока можно использовать и другие неосветлённые соки (абрикосовый, персиковый, сливовый), содержание пектинов в которых сопоставимо с апельсиновым, а рН по лимонной и яблочной кислотам — около 4,5.

     Для увеличения времени взаимодействия слизистой оболочки желудка с раствором лекарств можно использовать топографо-анатомические особенности желудка и проводить процедуру эрадикации в лежачем положении на левом боку, когда пилорический канал направлен вверх, что существенно затрудняет эвакуацию жидкости.

      Как и пектин, подобным сродством к новому гелю обладает и коллоидный субстрат висмута (Денол). Около 25 лет назад в ЦНИИ гастроэнтерологии Л.И. Аруин, А.А. Ильченко и В.Б. Потапова изучали механизм взаимодействия Де-нола со слизистой оболочкой желудка. При исследовании в сканирующем микроскопе было обнаружено, что надмолекулярные глобулы препарата сорбируются на поверхности слизи (личное сообщение, неопубликованные данные), откуда коллоидный субцитрат висмута диффундирует в зону расположения HP и взаимодействует с ним. Если больной после приема препарата не употреблял пищу, то упомянутые комплексы сохраняются на поверхности слизи даже через 12 часов, что опровергает утверждения о том, что препарат с поверхности слизистой оболочки почти полностью исчезает уже через час [5]. Не следует забывать, что препарат коллоидного субцитрата висмута (Де-нол) при выходе фирмой Yamanouchi на рынок выпускался в виде коллоидной суспензии, а не в таблетках. В настоящее время во всех справочниках он обозначен по химической формуле как «Висмута трикалия дицитрат».

     Поскольку эрадикация Hр проводится чаще всего при лечении язвенной болезни, ассоциированной с этой инфекцией, сопровождающейся, как правило, болевым симптомом, в схемы лечения включаются препараты, ингибирующие секрецию соляной кислоты. Их выбор должен быть обоснован свойствами лекарств, обеспечивающих оптимальные условия лечения, то есть быстрое купирование боли, эффективное рубцевание язвенного дефекта, а также полное уничтожение бациллярных и кокковых форм Hр в желудке. В отношении купирования болевого синдрома и ингибиторы Н+/К+-АТФазы, и блокаторы Н2-рецепторов париетальных клеток к гистамину практически равноценны, о чем имеются многочисленные публикации. Темп рубцевания язвенных дефектов при проведении адекватного лечения зависит от размеров язв и при достижении эрадикации Нр-инфекции одинаков для обеих групп ингибиторов секреции соляной кислоты, тогда как при сохранении инфекции язвенные дефекты заживают быстрее на 4–7 дней при применении блокаторов Н2-рецепторов париетальных клеток к гистамину.

          Это хорошо заметно, когда лечение начинается на пике развития язвы при кровотечении [7]. По всей видимости, более эффективное рубцевание при использовании блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов зависит от их антиоксидантного действия [12], снижения продукции активных форм кислорода самим инфектом [18] и нейтрофилами собственной пластинки слизистой оболочки желудка и, как следствие, уменьшение активности воспалительной реакции. Кроме того, следует учитывать, что ингибиторы Н+/К+-АТФазы, угнетая продукцию соляной кислоты в активную фазу пищеварения (как и базальную) на 85–95%, ингибируют желудочную фазу протеолитического каскада и приводят к снижению усвоения белка на 25–30% [6]. Это сказывается на ухудшении обеспечения репаративных процессов пластическим материалом. Учитывая вышесказанное, применение блокаторов Н2-рецепторов париетальных клеток к гистамину при лечении язвенной болезни представляется более предпочтительным.

Для преодоления вышеуказанных причин низкой эффективности эрадикационной терапии нами был предложен новый методический подход, основанный на использовании:

1. Четырёхкомпонентной схемы эрадикации в качестве терапии «первой линии».
2. Блокаторов Н2-рецепторов париетальных клеток к гистамину для снижения секреции соляной кислоты и подавления продукции активных форм кислорода инфектом и нейтрофилами собственной пластинки слизистой оболочки желудка.
3. Антибактериальных препаратов и антибиотиков, к которым не вырабатывается резистентность Hр и которые могут действовать в широком диапазоне рН.
4. «Жидкостной» технологии, предполагающей растворение тонко измельченных таблеток антихеликобактерных препаратов в достаточном объеме апельсинового сока.

    В схему четырёхкомпонентной антихеликобактерной терапии включён блокатор гистаминовых Н2-рецепторов третьего поколения фамотидин (квамател) в стандартной дозировке 20 мг, который можно и не применять, если эрадикационная терапия проводится в межприступный период заболевания.

      В качестве средств, предназначенных для эрадикации, мы предлагаем включать в схему только те, которые могут активно воздействовать на инфект (Hр), действуют в широком диапазоне рН, и к которым не вырабатывается резистентность: амоксициллин (флемоксин солютаб) — 1000 мг, Де-нол — 240 мг и нифуратель (макмирор) — 400 мг или энтерофурил — 400 мг на приём. Из препаратов нитрофуранового ряда предпочтение следует отдать энтерофурилу, который выпускается в виде жидкой эмульсии. Вышеуказанные препараты после тонкого измельчения растворяются в 120–150 мл апельсинового (или другого неосветлённого) сока.

Процедура лечения проводится следующим образом. За час до приёма пищи (утром и вечером) больной принимает таблетку фамотидина (если это необходимо) с небольшим количеством воды.

      Через 30 мин выпивает подготовленный раствор вышеуказанных антихеликобактерных препаратов в соке. После приема раствора больной принимает лежачее положение на левом боку, поворачиваясь каждые 2–4 мин на живот, и снова принимает прежнее положение. По прошествии 30 мин больной может принимать пищу. Эрадикационная терапия продолжается в течение одной недели. Контрольное определение Hр проводят через 4–6 недель после окончания приёма антихеликобактерных и антисекреторных препаратов. Эффективность лечения и надёжная эрадикация инфекта (Нр) достигается не только воздействием раствора препаратов на всю поверхность слизистой оболочки желудка в течение продолжительного времени (что чрезвычайно важно), но и вследствие преодоления гидрофобности поверхности слоя слизи и обеспечения диффузии препаратов вглубь этого слоя непосредственно в зону персистирования инфекта (Нр).

     Полученные результаты показали существенное повышение эффективности эрадикации при использовании жидкостной технологии приема антихеликобактерных средств, возможность сокращения сроков терапии и значительное снижения финансовых затрат. Независимая апробация жидкостной технологии с использованием вышеуказанной четырехкомпонентной схемы в медицинских центрах Твери и Хабаровска подтверждает практически 100-процентную эффективность эрадикации при использовании трех методов верификации Нр-инфекции до и после лечения.

      Результаты апробации в 2004 году были доложены на Европейском конгрессе по хеликобактеру в Вене [20] и нашли понимание и одобрение B.J.Marshall и D.Grechem. На жидкостную технологию эрадиации Hр получен патент № 2 253 449 с приоритетом от 13 ноября 2003 г. Метод не только очень хорошо воспринимается больными и имеет очень мало нежелательных побочных эффектов, но и фармэкономически более выгоден по сравнению с традиционными стандартными способами и схемами.

Несомненно, что жидкостная технология имеет большие перспективы применения не только при проведении эрадикации Hр у взрослых больных, но и в детской гастроэнтерологии.

иллюстрация с сайта digestivehealthinstitute.org